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隨著腫瘤靶向診療技術的發展，目前已發現多種類型的生物分子能夠與放射性核素結合發揮靶向作用。其中抗體是一種備受關注的候選分子，主要基于其對腫瘤抗原的高親和力和高特異性。然而傳統的單克隆抗體分子量和體積過大，導致其腫瘤穿透力低、血液清除率低，因而無法全面應用于基于放射性核素的腫瘤成像或治療。如今，來源于駱駝科動物重鏈抗體的可變結構域（VHH），也稱為納米抗體（Nbs），逐漸發展為首選的腫瘤靶向分子探針。

納米抗體作為腫瘤靶向分子探針的優劣勢

納米抗體由天然重鏈抗體（HcAbs）衍生而來。天然重鏈抗體分子量約為95 kDa，天然存在于駱駝科動物體內，如雙峰駝、駱馬、單峰駱駝和大羊駝。與兩條重鏈和兩條輕鏈組成的常規IgG抗體相比，HcAb只具有重鏈，缺乏CH1結構域。但HcAb的抗原結合親和力并不受抑制。常規IgG抗體中，抗原結合位點包含一個輕鏈和一個重鏈可變結構域，而在HcAb中，抗原結合片段僅由一個重鏈抗體的重鏈可變域（VHH）組成。VHH區域是抗原結合的單位，也成為納米抗體。

納米抗體在腫瘤成像方面具備獨特優勢，詳細如下：

納米抗體的優劣勢分析

納米抗體的優勢低分子量

納米抗體的分子量在12~15 kDa之間，是自然存在的抗原結合可變結構域。

1.高穿透力

納米抗體的低分子量、小尺寸有助于其穿透至組織和實體瘤。而且，納米抗體的序列具有多變性。以上特征允許納米抗體進入靶向組織，并有效地結合到位于凹表面的表位上，這是常規抗體無法實現的。

2.高抗原特異性和親和力

納米抗體存在抗原結合區域，保留了常規抗體靶向目標抗原的高特異性和親和力。納米抗體包括3個互補決定區（CDR），發揮抗原的特異性和高親和性。而傳統抗體則包含6個CDRs。但納米抗體CDR3區域更長，提供更大的抗原結合表面，一定程度上彌補了輕鏈VL缺失造成的抗原結合力下降。

3.高親水性和溶解性

納米抗體與IgG抗體VH區域的另一個差異在于骨架區FR2。傳統單克隆抗體的FR2中，V42、G49、L50和W52這4個氨基酸殘基參與VL的相互作用；而在納米抗體中，4個氨基酸分別突變為F42、E49、R50、G52，由疏水氨基酸突變為親水氨基酸，提高了納米抗體的親水性、溶解度和穩定性。

4.低聚集性

在IgG抗體及其衍生物中，VH結構域的疏水殘基可能會導致分子內聚集。而納米抗體中疏水殘基替換為了親和性殘基，因此導致的聚集效應低。

5.高穩定性

納米抗體具有pH穩定性、高耐熱性和抗蛋白水解特性。多項研究報道，納米抗體在在多種極端條件下仍保持抗原結合能力，包括極低溫（-20℃）、極高溫（20℃）、高壓、pH值變化和化學變性劑。同時，納米抗體能夠抵抗胃腸道蛋白質水解酶的降解，具有口服給藥的潛在應用。

6.水劑開發特性

基于納米抗體在物理化學特殊條件下的高度穩定性，納米抗體可以配制成長保質期的水劑，儲存時間長達數月。

7.高清除率

多種結構特征有利于納米抗體的快速清除，尤其是通過腎臟途徑。例如，納米抗體不含IgG抗體的可結晶片段（Fc）、小分子量和高度親水性。納米抗體用于腫瘤成像示蹤劑時，血液中的未結合示蹤劑可快速清除。

8.低免疫原性

納米抗體與人IgG抗體的VH結構域具有高度同源性，有研究人員針對納米抗體進行了人源化改造，以消除其免疫原性。

9.變性后重折疊能力

納米抗體一般具備1個或2個二硫鍵，結構簡單，因此納米抗體變性后可以重折疊恢復原始構象。

10.可行的生產工藝

由于納米抗體由單域結構區域的單體組成，單價、多價和雙特異性結構的形成同樣不涉及復雜的翻譯后修飾，因此多種表達系統可用于納米抗體的生產，包括細菌、酵母等微生物宿主，其生產成本可以有效控制。當前重組疫苗、重組多肽、重組蛋白等生物制品已建立了成熟的工藝，有助于推動納米抗體的大規模生產。

此外，納米抗體與其他蛋白質、藥物、毒素、膠束、聚合物或放射性金屬的偶聯也是可行的。

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