撰文：劉傳敏 陳海棠 

受全球新冠疫情的影響，生物制藥行業備受關注，在MAH制度下越來越多的企業進入生物制藥CMO行業，但在委托生產過程如何保證藥品質量是推進MAH制度的關鍵問題，也是CMO企業極力想要解決的問題。

根據調研顯示“研發企業產品專利保護或關鍵物料掌控能力”、“現有CMO企業知識產權（商業秘密）保護力度”和“現有CMO企業生產質量體系”是研發企業考慮是否選擇委托生產的重要因素。

基于上述的法規和委托雙方訴求，本文將提出作為生物制藥CMO企業進行委托生產的管理要求，為MAH制度推行和CMO企業委托生產管理提供參考。

上市許可持有人制度(MAH)概述

上市許可持有人制度（簡稱“MAH”)是指將上市許可與生產許可分離的管理模式。在這種機制下，上市許可持有人可以將產品委托給不同的生產商，藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。

2019年8月26日修訂的《中華人民共和國藥品管理法》規定，MAH于12月1日起正式在全國推廣實施。在MAH制度下CMO企業作為提供藥品生產外包服務活動的單位依法應承擔相應責任。

MAH制度下委托生產法規要求

根據《中華人民共和國藥品管理法》規定，藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。藥品上市許可持有人應當對受托藥品生產企業、藥品經營企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力。藥品上市許可持有人委托藥品生產企業生產的，應當委托符合條件的藥品生產企業。藥品上市許可持有人和受托生產企業應當簽訂委托協議和質量協議，并嚴格履行協議約定的義務。
2020年9月27日國家藥監局發布了藥品委托生產質量協議指南(2020年版)和藥品委托生產質量協議模板(2020年版)用于指導、監督藥品上市許可持有人和受托生產企業履行藥品質量保證義務，自發布之日起施行。

受托企業需具備的條件

具備保障藥品安全性、有效性和質量可控性的質量管理、風險防控和責任賠償等能力，履行相關義務承擔相應責任，取得相應生產范圍的藥品生產許可證并在效期內，廠房設施設備、人員、體系等符合藥品生產管理規范。

在進行體系建立時，在合規的基礎上還需要考慮上市許可持有人對產品“把控力”的靈活要求。除此外，還應在內部考慮建立保密相關措施，加強知識產權（商業秘密）保護力度。

委托生產流程

我國相關的藥品監管法律與其他國家不同，醫藥產業基礎也不同，不同的公司對于MAH制度下的委托生產也有不同的管理要求和流程，以下是以某藥企MAH委托生產管理為例制定的流程圖。

01
需求確定后，藥品上市許可持有人應對受托藥品生產企業條件及能力、倉儲條件、公用系統、生產技術水平、質量保證進行質量審計，對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行體系情況、綜合評價等。評價受托方是否有能力接受委托生產評估，包括法規符合性評估、廠房設施設備及生產條件、檢驗并保證藥品的質量，并出具書面審計方案和報告，審計材料作為相關證明文件進行保存。

02
質量審計結束后，委托雙方可進行技術交流確定工藝技術方面的可執行性，，藥品上市許可持有人基于前期的溝通交流與審計情況綜合對受托藥企進行MAH委托生產可行性評估 ， 確定后續人員、硬件、體系、軟件等方面的需求，便于后續委托生產協議與質量協議的簽訂，規定藥品委托生產范圍，確定雙方責任和義務。

03
協議簽訂后，雙方可根據協議制定技術轉移方案，明確溝通機制、技術轉移具體內容、方法和可接受標準。技術轉移方案批準后，按照方案要求進行技術轉移相關工作。涉及到菌種轉移的還需要關注菌種轉移全程監控相關工作，確保菌種轉移過程中轉運符合要求，數據真實可靠，并提供菌種庫 COA與無噬菌體污染的檢測報告 。

04
技術轉移完成并評價技術轉移合格后，可進行NDA申報等工作，現場核查評審通過后，可進行后續的商業化生產，在上述工作執行過程中，上市許可持有人應對受托企業進行監管。商業化生產前，委托雙方還應對后續溝通范圍與機制、運輸方式、生產計劃下達方式進行討論，受托方進行藥品出廠放行，上市許可持有人進行上市放行。上市許可持有人應在商業化階段生產中對受托藥品生產企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力。

總結：
我國藥品生產企業普遍存在著“多、小、散、亂”的現象，當前我國藥品安全事故呈現多發趨勢，且大多數都是人為因素。如編造生產和檢驗記錄、擅自更改生產工藝、蒙騙和賄賂檢查人員等行為屢見不鮮，不僅破壞了正常市場秩序，也損害了社會公眾的健康利益；CMO 與 CDMO行業雖然目前發展迅速，除去具備國際經驗的著名CMO公司外，多數國內CMO公司的技術、人員和管理經驗都有待發展 。通過委托生產，研發企業可以將資金集中投入于研發領域，釋放研發企業的創造力，同時減少生產領域的重復建設，進一步促進社會分工與資源的合理配置。

隨著新冠疫情的影響，基于MAH制度優化國內制藥資源配置、降低研發資金門檻等多種優勢，眾多研發企業躍躍欲試。MAH制度正式實施后，由研發型MAH主導的委托生產剛剛起步，委托方與受托方的權責利益劃分目前僅憑雙方經驗確定。建議生物制藥CMO企業在進行項目與質量體系搭建時，合規的基礎上還應考慮藥品上市許可持有人對產品“把控力”的靈活要求和知識產權保護需求，讓想委托生產的研發企業真正放心地去委托生產，推動MAH 制度落地，提升生產效率，節約生產成本，同時保證生產質量，實現委托生產雙贏。