撰文：劉傳敏
受全球新冠疫情的影響，生物制藥行業(yè)備受關(guān)注，如何加快生物藥從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)成為重中之重。MAH制度下，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商，合理利用資源，推進(jìn)藥品上市進(jìn)度，而技術(shù)轉(zhuǎn)移成功與否是推進(jìn)的關(guān)鍵。
技術(shù)轉(zhuǎn)移概述
技術(shù)轉(zhuǎn)移是指將藥品的知識(shí)、技術(shù)及相關(guān)聯(lián)的產(chǎn)品和工藝過(guò)程從研發(fā)方或持有方轉(zhuǎn)移到接收方的過(guò)程。根據(jù)轉(zhuǎn)移階段的不同可將技術(shù)轉(zhuǎn)移分為：從研發(fā)到商業(yè)化各階段的產(chǎn)品從研發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)各階段，和已上市產(chǎn)品在不同生產(chǎn)企業(yè)/集團(tuán)內(nèi)部不同生產(chǎn)場(chǎng)地間的互相轉(zhuǎn)移。
技術(shù)轉(zhuǎn)移可以貫穿藥品生命周期，不僅僅局限于商業(yè)化生產(chǎn)前和已上市產(chǎn)品不同場(chǎng)地間。隨著新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》的發(fā)布，也可以看出國(guó)家越來(lái)越關(guān)注藥品的全生命周期的管理，不僅僅局限于上市藥品的監(jiān)管，全生命周期管理的理念和趨勢(shì)越來(lái)越被更多的企業(yè)和藥監(jiān)部門(mén)所接受。
技術(shù)轉(zhuǎn)移一般流程
通常我們?cè)陂_(kāi)展技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)將其當(dāng)做項(xiàng)目開(kāi)展，根據(jù)項(xiàng)目管理需要明確目標(biāo)、時(shí)限、項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)、相關(guān)資源以及項(xiàng)目溝通和執(zhí)行策略。技術(shù)轉(zhuǎn)移一般流程包括：技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目立項(xiàng)、團(tuán)隊(duì)建立、項(xiàng)目管理計(jì)劃制定、技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施、項(xiàng)目總結(jié)。
01 技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目立項(xiàng)
工作開(kāi)始前應(yīng)明確技術(shù)轉(zhuǎn)移目標(biāo)并立項(xiàng)，目標(biāo)通常是：
完成工藝性能確認(rèn)以證明生產(chǎn)的重復(fù)性；
證明接收方在技術(shù)轉(zhuǎn)移的后面所生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品是相似的；
獲得生產(chǎn)和銷(xiāo)售被轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的批文；
通過(guò)足夠多的批次，包括加工、產(chǎn)品、操作、和檢測(cè)，證明生產(chǎn)的耐受性；
符合過(guò)程中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝標(biāo)準(zhǔn)，期望收率，法規(guī)和質(zhì)量要求，以及環(huán)境、健康和安全要求。
根據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移目標(biāo)對(duì)項(xiàng)目從市場(chǎng)、研發(fā)、產(chǎn)品工藝、財(cái)務(wù)等方面行立項(xiàng)評(píng)估，明確項(xiàng)目目標(biāo)、期限、項(xiàng)目初步資源等可行性和支持。
02 技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)建立
根據(jù)立項(xiàng)分析進(jìn)行項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)建立。下圖是以生物制藥CMO企業(yè)作為接收方為例的技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)的小組成員和職責(zé)，僅供參考：
03 技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目管理計(jì)劃
技術(shù)轉(zhuǎn)移雙方在對(duì)目標(biāo)及雙方職責(zé)明確了解后，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品當(dāng)前所處階段基于目標(biāo)的項(xiàng)目管理計(jì)劃，明確雙方溝通與工作開(kāi)展策略和詳細(xì)工作計(jì)劃。需要注意的是，這個(gè)項(xiàng)目工作計(jì)劃并是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，需要及時(shí)對(duì)項(xiàng)目執(zhí)行情況進(jìn)行回顧并調(diào)整。
項(xiàng)目工作計(jì)劃的制定需要考慮質(zhì)量審計(jì)、差距分析、委托生產(chǎn)合同與委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議、技術(shù)轉(zhuǎn)移、MAH制度下雙方需要修訂的質(zhì)量體系文件、申報(bào)等方面。
04 技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施
技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施是非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程不僅僅是文件的轉(zhuǎn)移，更是對(duì)產(chǎn)品技術(shù)、工藝知識(shí)、對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知的轉(zhuǎn)移。
從轉(zhuǎn)移方轉(zhuǎn)移到接收方的知識(shí)（技術(shù)）應(yīng)包括：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、雜質(zhì)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵/非關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍和已證明的可接受范圍、生產(chǎn)/工藝程序、設(shè)備管理程序、原輔材料、中間體、API和制劑的工藝和流程的技術(shù)說(shuō)明、工藝/清潔/設(shè)備驗(yàn)證文件、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、安全注意事項(xiàng)、MSDS、特殊物料處理程序、小組成員技能、技能、財(cái)務(wù)/成本。
05 技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目總結(jié)
取得批文后，技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目正式結(jié)束，應(yīng)當(dāng)總結(jié)項(xiàng)目進(jìn)行的主要任務(wù)、里程碑和對(duì)原計(jì)劃變更，如整體工藝轉(zhuǎn)移情祝、過(guò)程控制與產(chǎn)品放行和特性數(shù)據(jù)、設(shè)備轉(zhuǎn)移情況、關(guān)鍵/重大偏差、技術(shù)轉(zhuǎn)移指標(biāo)、過(guò)程時(shí)間表等。并對(duì)實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行描述并深入分析，為將來(lái)改進(jìn)提供有力的依據(jù)。對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移目標(biāo)是否達(dá)成給出明確的判定，并且建立后續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中的監(jiān)控策略和計(jì)劃，用于持續(xù)監(jiān)控轉(zhuǎn)移的技術(shù)。
技術(shù)轉(zhuǎn)移在生物制藥CMO企業(yè)的特點(diǎn)
由于CMO企業(yè)進(jìn)行的技術(shù)轉(zhuǎn)移大多數(shù)由研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)企業(yè)，這種情況下具有以下特點(diǎn)：
并不是雙方都有官方檢查的經(jīng)驗(yàn)；
并不是雙方都有比完善的質(zhì)量體系；
產(chǎn)品(如中間體或產(chǎn)品)表征并不完全清晰；
產(chǎn)品工藝的標(biāo)準(zhǔn)和研究未完全明確的建立；
工藝統(tǒng)計(jì)學(xué)受限制；
研發(fā)信息保存在轉(zhuǎn)移方，出于知識(shí)產(chǎn)權(quán)考慮經(jīng)常沒(méi)有共享。
上述的點(diǎn)都是導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移在CMO企業(yè)執(zhí)行比困難的點(diǎn)。所以如果CMO企業(yè)能夠非常清楚技術(shù)轉(zhuǎn)移工作具體內(nèi)容，并且能夠高效的主導(dǎo)技術(shù)轉(zhuǎn)移工作的開(kāi)展，將大大提升技術(shù)轉(zhuǎn)移雙方的信心和成功率。
總結(jié)：
基于MAH制度優(yōu)化國(guó)內(nèi)制藥資源配置、降低研發(fā)資金門(mén)檻等多種優(yōu)勢(shì)，眾多研發(fā)企業(yè)躍躍欲試。MAH制度正式實(shí)施后，近幾年研發(fā)轉(zhuǎn)商業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移也逐漸增加。根據(jù)上述的分析討論，生物制藥CMO企業(yè)如果能夠深入研究技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)與申報(bào)注冊(cè)相關(guān)知識(shí)，并將過(guò)程的關(guān)鍵要素設(shè)計(jì)到早期的研發(fā)項(xiàng)目中獲取相關(guān)的產(chǎn)品知識(shí)與技術(shù)，將大大提高產(chǎn)品的孵化率，加快藥物研發(fā)通道的同時(shí)，并在CMO行業(yè)占有有力地位。
